阿斯匹林（aspirin或acetylsalicylic acid）乙酰水杨酸

知识达人 · 发表于 2021-2-4 14:33:48

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简介

阿司匹林〔Aspirin,2-（乙酰氧基）苯甲酸，又名乙酰水杨酸〕是一种白色结晶或结晶性粉末，无臭或微带醋酸臭，微溶于水，易溶于乙醇，可溶于乙醚、氯仿，水溶液呈酸性。本品为水杨酸的衍生物，经近百年的临床应用，证明对缓解轻度或中度疼痛，如牙痛、头痛、神经痛、肌肉酸痛及痛经效果较好，亦用于感冒、流感等发热疾病的退热，治疗风湿痛等。近年来发现阿司匹林对血小板聚集有抑制作用，能阻止血栓形成，临床上用于预防短暂脑缺血发作、心肌梗死、人工心脏瓣膜和静脉瘘或其他手术后血栓的形成。
理化性质
性状：白色针状或板状结晶或结晶性粉末。无臭，微带酸味。
分子化学式为：C9H8O4
分子结构式为：CH3COOC6H4COOH
分子相对质量：180.16

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阿司匹林
CAS号：50-78-2
熔点：136-140℃
沸点：321.4°C at 760 mmHg
闪点： 131.1°C
水溶性：3.3 g/L（20℃）
蒸汽压：0.000124mmHg at 25°C
溶解性：微溶于水，溶于乙醇、乙醚、氯仿，也溶于较强的碱性溶液，同时分解。
安全说明： S26：万一接触眼睛，立即使用大量清水冲洗并送医诊治；S36/37/39：穿戴合适的防护服、手套并使用防护眼镜或者面罩。
危险品标志： Xn：有害物质
危险类别码： R22：吞咽有害；R36/37/38：对眼睛、呼吸道和皮肤有刺激作用。
危险品运输编号： UN1851
InChI编码：1/C9H8O4/c1-6（10）13-8-5-3-2-4-7（8）9（11）12/h2-5H,1H3,（H,11,12）

研发历史[url=]编辑[/url]
早在1853年夏尔，弗雷德里克·热拉尔（Gerhardt）就用水杨酸与乙酸酐合成了乙酰水杨酸，（乙酰化的水杨酸）但没能引起人们的重视。1897年德国化学家费利克斯·霍夫曼又进行了合成，并为他父亲治疗风湿关节炎，疗效极好。在1897年，德国拜耳第一次合成了构成阿司匹林的主要物质。 [1]
阿司匹林于1898年上市，发现它还具有抗血小板凝聚的作用，于是重新引起了人们极大的兴趣。将阿司匹林及其他水杨酸衍生物与聚乙烯醇、醋酸纤维素等含羟基聚合物进行熔融酯化，使其高分子化，所得产物的抗炎性和解热止痛性比游离的阿司匹林更为长效。
至1899年，拜耳以阿司匹林（Aspirin）为商标，将此药品销售至全球。
到2015年为止，阿司匹林已应用百年，成为医药史上三大经典药物之一，至今它仍是世界上应用最广泛的解热、镇痛和抗炎药，也是作为比较和评价其他药物的标准制剂。在体内具有抗血栓的作用，它能抑制血小板的释放反应，抑制血小板的聚集，这与TXA2生成的减少有关。临床上用于预防心脑血管疾病的发作。
药理作用
药物效应动力学
阿司匹林是最早被应用于抗栓治疗的抗血小板药物，已经被确立为治疗急性心肌梗死（AMI），不稳定心绞痛及心肌梗死（MI）二期预防的经典用药。作用原理是阿司匹林通过与环氧化酶（cyclooxygenase，COX）中的COX-1活性部位多肽链530位丝氨酸残基的羟基发生不可逆的乙酰化，导致COX失活，继而阻断了AA转化为血栓烷A2（TXA2）的途径，抑制PLT聚集。
COXs是AA生成TXA2和前列腺素I2（PGI2）过程中的关键限速酶，在人体内有COX-1和COX-2两种形式，COX-1是PLT固有的。临床研究表明，对各种缺血性心脑血管疾病患者以及其他高危人群短期或长期阿司匹林治疗对预防在随后可能发生的心肌梗死、脑卒中、血管性死亡方面有明确的益处，但在最佳剂量和阿司匹林抵抗问题上仍存争议。随着对抗血小板聚集药物研究的不断深入，临床面临的主要问题是确定抗血小板聚集药物的疗效和副作用的实验室监测指标。
①镇痛作用：主要是通过抑制前列腺素及其他能使痛觉对机械性或化学性刺激敏感的物质（如缓激肽、组胺）的合成，属于外周性镇痛药。但不能排除中枢镇痛（可能作用于下视丘）的可能性；
②消炎作用；确切的机制尚不清楚，可能由于该品作用于炎症组织，通过抑制前列腺素或其他能引起炎性反应的物质（如组胺）的合成而起消炎作用，抑制溶酶体酶的释放及白细胞活力等也可能与其有关；
③解热作用：可能通过作用于下视丘体温调节中枢引起外周血管扩张，皮肤血流增加、出汗、使散热增加而起解热作用，此种中枢性作用可能与前列腺素在下视丘的合成受到抑制有关；
④抗风湿作用：该品抗风湿的机制，除解热、镇痛作用外，主要在于消炎作用；
⑤对血小板聚集的抑制作用：是通过抑制血小板的前列腺素环氧酶（prostaglandin cyclooxygenase）、从而防止血栓烷A2（thromboxane A2TXA2）的生成而起作用（TXA2可促使血小板聚集）。此作用为不可逆性。 [7]

药物代谢动力学
口服后吸收迅速、完全。在胃内已开始吸收，在小肠上部可吸收大部分。吸收率与溶解度、胃肠道pH有关。食物可降低吸收速率，但不影响吸收量。肠溶片剂吸收慢。该品与碳酸氢钠同服吸收较快。吸收后分布于各组织，也能渗入关节腔、脑脊液中。阿司匹林的蛋白结合率低，但水解后的水杨酸盐蛋白结合率为65～90%。血药浓度高时结合率相应地降低。肾功能不良及妊娠时给合率也低。半衰期为15～20小时；水杨酸盐的半衰期长短取决于剂量的大小和尿pH，一次服小剂量时约为2～3小时；大剂量时可达20小时以上，反复用药时可达5～18小时。一次口服阿司匹林0.65g后，在乳汁中的水杨酸盐半衰期为3.8～12.5小时。该品在胃肠道、肝及血液内大部分很快水解为水杨酸盐，然后在肝脏代谢。代谢物主要为水杨尿酸（salicyluric acid）及葡糖醛酸结合物，小部分氧化为龙胆酸（gentisic acid）。一次服药后1～2小时达血药峰值。镇痛、解热时血药浓度为25～50μg/ml；抗内湿、消炎时为150～300μg/ml。血药浓度达稳定状态所需的时间随每日剂量及血药浓度的增加而增加，在大剂量用药（如抗风湿）时可长达7天。长期大剂量用药的患者，因药物主要代谢途经已经饱和，剂量微增即可导致血药浓度较大的改变。该品大部分以结合的代谢物、小部分以游离的水杨酸从肾脏排泄。服用量较大时，未经代谢的水杨酸的排泄量增多。个体间可有很大的差别。尿的pH对排泄速度有影响，在碱性尿中排泄速度加快，而且游离的水杨酸量增多，在酸性尿中则相反。
该品可在乳汁中排泄，哺乳期妇女口服650mg，5～8小时后乳汁中药物浓度可达173～483μg/ml，故长期大剂量用药时婴儿有可能产生不良反应。
药物毒性
复方阿司匹林为一复方解热镇痛药，其中阿司匹林和非那西丁均具有解热镇痛作用。阿斯匹林能抑制下丘脑前列腺素的合成和释放，恢复体温调节中枢感受神经元的正常反应性而起退热镇痛作用；阿司匹林还通过抑制外周前列腺素等的合成起镇痛、抗炎和抗风湿作用，阿司匹林还有抑制血小板聚集作用。咖啡因为中枢神经兴奋药，能兴奋大脑皮层，提高对外界的感应性，并有收缩脑血管，加强前两药缓解头痛的效果。急性毒性试验结果：大鼠经口LD50为1500mg/kg；小鼠经口LD50为1100mg/kg。
动物试验在前 3个月应用该品可致畸胎，如脊椎裂、头颅裂、面部裂、腿部畸形，以及中枢神经系统、内脏和骨骼的发育不全。在人类也有报道应用该品后发生胎儿缺陷者。此外在妊娠后期3个月长期大量应用该品可使妊娠期延长，有增加过期产综合征及产前出血的危险。在妊娠最后2周应用，可增加胎儿出血或新生儿出血的危险。在妊娠晚期长期用药也有可能使胎儿动脉导管收缩或早期闭锁，导致新生儿持续性肺动脉高压及心力衰竭。曾有在妊娠晚期过量应用或滥用增加死胎或新生儿死亡的发生率（可能由于动脉导管闭锁、产前出血或体重过低）的报道，但是应用一般治疗剂量尚未发现上述副作用。
毒性作用试验数据

编号

毒性类型

测试方法

测试对象

使用剂量

毒性作用

1
急性毒性
口服
成年男性

13036mg/kg/5Y-I

1.胃肠道毒性——其他变化
2.骨骼肌毒性——影响关节
3.皮肤和附件毒性——皮炎（全身暴露后）

2
急性毒性
口服
儿童
10mg/kg/1D-I
1.肺部、胸部或者呼吸毒性——急性肺水肿
2.肾、输尿管和膀胱毒性——肾小管发生变化（包括急性肾功能衰竭，急性肾小管坏死）
3.肾、输尿管和膀胱毒性——尿量减少

3
急性毒性
口服
成年男性
857mg/kg
1.行为毒性——昏迷
2.肺部、胸部或者呼吸毒性——刺激呼吸道

4
急性毒性
口服
成年女性
525mg/kg/5D-I
1.肝毒性——肝炎（肝细胞坏死），扩散

5
急性毒性
口服
成年女性
480mg/kg/5D-I
1.肾、输尿管和膀胱毒性——肾小管发生变化（包括急性肾功能衰竭，急性肾小管坏死）
2.生化毒性——新陈代谢发生其他变化

6
急性毒性
口服
成年男性
1625mg/kg
1.行为毒性——昏迷
2.营养和代谢系统毒性——体温升高

7
急性毒性
口服
婴儿
120mg/kg
1.肺部、胸部或者呼吸毒性——刺激呼吸道
2.肾、输尿管和膀胱毒性——出现血尿
3.营养和代谢系统毒性——发生脱水

8
急性毒性
口服
儿童
104mg/kg
1.肺部、胸部或者呼吸毒性——急性肺水肿
2.胃肠道毒性——恶心、呕吐
3.血液毒性——出血

9
急性毒性
口服
儿童
39mg/kg/13D-I
1.肝毒性——肝炎（肝细胞坏死），扩散

10
急性毒性
口服
人类
669mg/kg/11D
1.肝毒性——肝功能下降

11
急性毒性
口服
人类
2880mg/kg/8W
1.耳毒性——耳鸣
2.胃肠道毒性——恶心、呕吐
3.胃肠道毒性——肠道运动减少或便秘

12
急性毒性
口服
成年女性
800mg/kg
1.肾、输尿管和膀胱毒性——肾小管发生变化（包括急性肾功能衰竭，急性肾小管坏死）
2.骨骼肌毒性——其他变化

13
急性毒性
口服
人类
480mg/kg/7D-I
1.耳毒性——耳鸣
2.行为毒性——嗜睡
3.胃肠道毒性——其他变化

14
急性毒性
口服
人类
1050mg/kg/14D-I
1.血管毒性——其他变化

15
急性毒性
未报告
成年男性
294mg/kg
详细作用没有报告除致死剂量以外的其他值

16
急性毒性
直肠注射
成年女性
4550mg/kg
1.大脑毒性——脑炎
2.行为毒性——昏迷
3.心脏毒性——心律失常

17
急性毒性
口服
大鼠
200mg/kg
详细作用没有报告除致死剂量以外的其他值

18
急性毒性
腹腔注射
大鼠
340mg/kg
详细作用没有报告除致死剂量以外的其他值

19
急性毒性
直肠注射
大鼠
790mg/kg
详细作用没有报告除致死剂量以外的其他值

20
急性毒性
口服
小鼠
250mg/kg
详细作用没有报告除致死剂量以外的其他值

21
急性毒性
腹腔注射
小鼠
167mg/kg
详细作用没有报告除致死剂量以外的其他值

22
急性毒性
皮下注射
小鼠
1020mg/kg
详细作用没有报告除致死剂量以外的其他值

23
急性毒性
未报告
小鼠
1350mg/kg
详细作用没有报告除致死剂量以外的其他值

24
急性毒性
口服
狗
700mg/kg
1.行为毒性——睡眠时间发生变化（包括翻正反射变化）
2.肺部、胸部者呼吸毒性——呼吸抑制

25
急性毒性
静脉注射
狗
681mg/kg
1.行为毒性——镇痛

26
急性毒性
口服
兔
1010mg/kg
1.行为毒性——运动行为发生变化（具体情况具体分析）

27
急性毒性
口服
豚鼠
1075mg/kg
1.行为毒性——睡眠时间发生变化（包括翻正反射变化）
2.行为毒性——嗜睡
3.行为毒性——震颤

28
急性毒性
口服
仓鼠
3500mg/kg
详细作用没有报告除致死剂量以外的其他值

29
急性毒性
口服
哺乳动物
1750mg/kg
详细作用没有报告除致死剂量以外的其他值

30
慢性毒性
口服
大鼠
200mg/kg/4D-I
1.胃肠道毒性——胃肠道溃疡或出血

31
慢性毒性
口服
大鼠
8127mg/kg/43W-C
1.肾、输尿管和膀胱毒性——尿中成分发生变化

32
慢性毒性
吸入
大鼠
25mg/m3/4H/17W-I
1.大脑毒性——影响特定区域的中枢神经系统
2.血液毒性——凝血因子发生变化
3.血液毒性——血清成分发生变化（如TP、胆红素、胆固醇）

33
慢性毒性
口服
大鼠
9500mg/kg/3W-I
1.慢性病相关毒性——死亡

34
慢性毒性
腹腔注射
大鼠
8750mg/kg/21D-I
1.肾、输尿管和膀胱毒性——肾小管和肾小球发生变化

35
突变毒性
枯草芽孢杆菌
5mg/disc

36
突变毒性
人类淋巴细胞
100umol/L

37
突变毒性
人类淋巴细胞
75mg/L

38
突变毒性
人类成纤维细胞
100mg/L

39
突变毒性
人类白细胞
100ug/L

40
突变毒性
人类淋巴细胞
10 mg/L

41
突变毒性
大鼠胎儿
108ug/plate

42
突变毒性
腹腔注射
小鼠
100mg/kg

43
突变毒性
仓鼠肺
1660mg/L

44
生殖毒性
口服
成年女性
7500mg/kg，雌性受孕34-37 week(s) after conception
1.生殖毒性——影响母体
2.生殖毒性——新生儿死胎

45
生殖毒性
口服
成年女性
700mg/kg，雌性受孕35-36 week(s) after conception
1.生殖毒性——中枢神经系统发育异常
2.生殖毒性——心血管循环系统发育异常
3.生殖毒性——影响新生儿的生化和代谢

46
生殖毒性
口服
成年女性
546mg/kg，雌性受孕37-39 week(s) after conception
1.生殖毒性——对新生儿有其他影响

47
生殖毒性
口服
成年女性
546mg/kg，雌性受孕37-39 week(s) after conception
1.生殖毒性——中枢神经系统发育异常
2.生殖毒性——颅骨和面部发育异常（包括鼻/舌）
3.生殖毒性——其他发育异常

48
生殖毒性
口服
成年女性
17550mg/kg，雌性受孕12-39 week(s) after conception
1.生殖毒性——影响分娩

49
生殖毒性
口服
成年女性
100 mg/kg，雌性受孕37 week(s) after conception
1.生殖毒性生殖毒性-Effects on Newborn - other neonatal measures or effects

50
生殖毒性
口服
成年女性
17280mg/kg，雌性受孕1-39 week(s) after conception
1.生殖毒性——心血管循环系统发育异常
2.生殖毒性——呼吸系统发育异常
3.生殖毒性生殖毒性-Effects on Newborn - Apgar score(human only)

51
生殖毒性
口服
成年女性
189mg/kg，雌性受孕12-39 week(s) after conception
1.生殖毒性——影响分娩
2.生殖毒性——胎儿毒性（如胎儿发育不良，但不至死亡）
3.生殖毒性——血液和淋巴系统发育异常（包括脾和骨髓）

52
生殖毒性
未报告
成年女性
1200mg/kg，雌性受孕20天前
1.生殖毒性——对新生儿有影响

53
生殖毒性
口服
大鼠
1mg/kg，雌性受孕12天后
1.生殖毒性——植入后死亡率增加
2.生殖毒性——胚胎或胎儿死亡

54
生殖毒性
口服
大鼠
2100mg/kg，雄性配种14天前
1.生殖毒性——睾丸，附睾，输精管发生变化

55
生殖毒性
口服
大鼠
500mg/kg，雌性受孕9 天后
1.生殖毒性——胚胎或胎儿死亡

56
生殖毒性
口服
大鼠
200mg/kg，雌性受孕9 天后
1.生殖毒性——胎儿毒性（如胎儿发育不良，但不至死亡）

57
生殖毒性
口服
大鼠
10mg/kg，雌性受孕22天后
1.生殖毒性——影响分娩
2.生殖毒性——新生儿死胎
3.生殖毒性——影响新生儿活产指数

58
生殖毒性
口服
大鼠
500mg/kg，雌性受孕9天后
1.生殖毒性——中枢神经系统发育异常
2.生殖毒性——耳/眼发育异常
3.生殖毒性——肌肉骨骼系统发育异常

59
生殖毒性
口服
大鼠
125mg/kg，雌性受孕12天后
1.生殖毒性——肌肉骨骼系统发育异常

60
生殖毒性
口服
大鼠
1mg/kg，雌性受孕3天后
1.生殖毒性——植入后死亡率增加

61
生殖毒性
皮下注射
大鼠
1800mg/kg，雄性配种12天前
1.生殖毒性——雄性生精功能异常（包括遗传物质，精子形态，精子活力和计数）
2.生殖毒性——睾丸，附睾，输精管发生变化

62
生殖毒性
皮下注射
大鼠
380mg/kg，雌性受孕9天后
1.生殖毒性——植入后死亡率增加
2.生殖毒性——胎儿毒性（如胎儿发育不良，但不至死亡）
3.生殖毒性——其他发育异常

63
生殖毒性
皮下注射
大鼠
500mg/kg，雌性受孕11天后
1.生殖毒性——植入后死亡率增加
2.生殖毒性——胚胎或胎儿死亡
3.生殖毒性——颅骨和面部发育异常（包括鼻/舌）

64
生殖毒性
皮下注射
大鼠
500mg/kg，雌性受孕11天后
1.生殖毒性——肌肉骨骼系统发育异常

65
生殖毒性
皮下注射
大鼠
500mg/kg，雌性受孕11天后
1.生殖毒性——产生额外的胚胎结构（如胎盘、脐带）
2.生殖毒性——胎儿毒性（如胎儿发育不良，但不至死亡）
3.生殖毒性——颅骨和面部发育异常（包括鼻/舌）

66
生殖毒性
皮下注射
大鼠
300mg/kg，雌性受孕1天前
1.生殖毒性——影响生育能力

67
生殖毒性
未报告
大鼠
350mg/kg，雌性受孕6-15天后
1.生殖毒性——肌肉骨骼系统发育异常
2.生殖毒性——其他发育异常

68
生殖毒性
Intrauterine
大鼠
2mg/kg，雌性受孕4天后
1.生殖毒性——胚胎植入前死亡率上升

69
生殖毒性
口服
小鼠
1200mg/kg，雌性受孕8-9天后
1.生殖毒性——植入后死亡率增加
2.生殖毒性——颅骨和面部发育异常（包括鼻/舌）

70
生殖毒性
口服
小鼠
800mg/kg，雌性受孕17天后
1.生殖毒性——胚胎或胎儿死亡
2.生殖毒性——影响胎儿
3.生殖毒性——其他发育异常

71
生殖毒性
口服
小鼠
19200mg/kg，雌性受孕6-21天后
1.生殖毒性——新生儿死胎
2.生殖毒性生殖毒性 - Effects on Newborn - other neonatal measures or effects

72
生殖毒性
口服
小鼠
2500mg/kg，雌性受孕6-15天后
1.生殖毒性——胎儿毒性（如胎儿发育不良，但不至死亡）
2.生殖毒性——肌肉骨骼系统发育异常

73
生殖毒性
皮下注射
小鼠
500mg/kg，雌性受孕11天后
1.生殖毒性——植入后死亡率增加

74
生殖毒性
口服
狗
3200mg/kg，雌性受孕23-30天后
1.生殖毒性——肌肉骨骼系统发育异常
2.生殖毒性——心血管循环系统发育异常
3.生殖毒性——呼吸系统发育异常

75
生殖毒性
未报告
狗
3mg/kg，雌性受孕20-34天后
1.生殖毒性——胚胎或胎儿死亡

76
生殖毒性
口服
猫
300mg/kg，雌性受孕10-15天后
1.生殖毒性——胎儿毒性（如胎儿发育不良，但不至死亡）
2.生殖毒性——肌肉骨骼系统发育异常

77
生殖毒性
口服
兔
800mg/kg，雌性受孕8-15天后
1.生殖毒性——对新生儿有影响
2.生殖毒性——颅骨和面部发育异常（包括鼻/舌）
3.生殖毒性——肌肉骨骼系统发育异常

78
生殖毒性
口服
兔
1800mg/kg，雌性受孕8-16天后
1.生殖毒性——肌肉骨骼系统发育异常
2.生殖毒性——心血管循环系统发育异常
3.生殖毒性——胚胎或胎儿死亡

79
生殖毒性
口服
兔
1750mg/kg，雌性受孕6-12天后
1.生殖毒性——胎儿毒性（如胎儿发育不良，但不至死亡）

80
生殖毒性
口服
兔
600mg/kg，雌性受孕2天前
1.生殖毒性——影响生育能力

81
生殖毒性
未报告
兔
11250mg/kg，雌性受孕16-30天后
1.生殖毒性——胚胎或胎儿死亡
[8-94]

药典修订2010版中国药典修订内容阿司匹林
书页号：中国药典2005版-283
【修订】
游离水杨酸照高效液相色谱法（附录Ⅴ D）测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-四氢呋喃-冰醋酸-水（20:5:5:70）为流动相；检测波长为303nm。理论板数按水杨酸峰计算不低于5000，阿司匹林主峰与水杨酸主峰分离度应符合要求。
供试品溶液的制备取该品约100mg，精密称定，置10ml量瓶中，加1%冰醋酸甲醇溶液适量，振摇使溶解，并稀释至刻度，摇匀，即得（临用前新配）。
对照品溶液的制备取水杨酸对照品约10mg，精密称定，置100ml量瓶中，加1%冰醋酸甲醇溶液适量使溶解，并稀释至刻度，摇匀；精密量取5ml，置50ml量瓶中，用1%冰醋酸甲醇溶液稀释至刻度，摇匀，即得。
测定法立即精密量取供试品溶液、对照品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如显水杨酸色谱峰，按外标法以峰面积计算供试品中水杨酸含量，含水杨酸不得过0.1%。
【增订】
有关物质照高效液相色谱法（附录Ⅴ D）测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-四氢呋喃-冰醋酸-水（20:5:5:70）为流动相A，乙腈为流动相B，按下表进行线性梯度洗脱；检测波长为276nm。阿司匹林峰的保留时间约为8分钟，理论板数按阿司匹林峰计算不低于5000，阿司匹林峰与水杨酸峰分离度应符合要求。

时间（分钟）# W. x7 u2 Y& D	流动相A（%） * V7 [ A* r( g2 n2 l, J	流动相B（%）8 F! u: h8 ?( ]3 [( a
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测定法取该品约0.1g，即得供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置200ml量瓶中，用1%冰醋酸甲醇溶液稀释至刻度，摇匀，即得对照溶液；精密量取对照溶液10ml，置100ml量瓶中，用1%冰醋酸甲醇溶液稀释至刻度，摇匀，即得灵敏度试验溶液。分别精密量取供试品溶液、对照溶液、灵敏度试验溶液及水杨酸检查项下的水杨酸对照品溶液各10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如显杂质峰，除小于灵敏度试验溶液中阿司匹林主峰面积的单个杂质峰、溶剂峰及水杨酸峰不计外，其余各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰峰面积（0.5%）。
干燥失重取该品，置五氧化二磷干燥器中减压干燥至恒重，减失重量不得过0.5%（附录Ⅷ L）。 [97]

主要用途

阿司匹林对血小板的聚集有抑制作用，因此阿司匹林肠溶片适应症如下：
1.降低急性心肌梗死疑似患者的发病风险
2.预防心肌梗死复发
3.中风的二级预防
4.降低短暂性脑缺血发作（TIA）及其继发脑卒中的风险
5.降低稳定性和不稳定性心绞痛患者的发病风险
6.动脉外科手术或介入手术后，如经皮冠脉腔内成形术（PTCA），冠状动脉旁路术（CABG），颈动脉内膜剥离术，动静脉分流术
7.预防大手术后深静脉血栓和肺栓塞
8.降低心血管危险因素者（冠心病家族史、糖尿病、血脂异常、高血压、肥胖、抽烟史、年龄大于50岁者）心肌梗死发作的风险。
其他用途：
用途一：解热镇痛药，用于发热、疼痛及类风湿关节炎等。
用途二：是应用最早，最广和最普通解热镇痛药抗风湿药。具有解热、镇痛、抗炎、抗风湿和抗血小板聚集等多方面的药理作用，发挥药效迅速，药效肯定，超剂量易于诊断和处理，很少发生过敏反应。常用于感冒发热,头痛、神经痛关节痛、肌肉痛、风湿热、急性内湿性关节炎、类风湿性关节炎及牙痛等。是《国家基本药物目录》列入的品种。乙酰水杨酸也是其他药物的中间体。
药物功效基本功效
镇痛解热
阿司匹林通过血管扩张短期内可以起到缓解头痛的效果，该药对钝痛的作用优于对锐痛的作用。故该药可缓解轻度或中度的钝疼痛，如头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛及月经痛；同时可以使被细菌致热原升高的下丘脑体温调节中枢调定点恢复（降至）正常水平，故也用于感冒、流感等退热。该品仅能缓解症状，不能治疗引起疼痛、发热的病因，故需同时应用其他药物参与治疗。
消炎抗风湿
阿司匹林为治疗风湿热的首选药物，用药后可解热、减轻炎症，使关节症状好转，血沉下降，但不能去除风湿的基本病理改变，也不能预防心脏损害及其他合并症。如已有明显心肌炎，一般都主张先用肾上腺皮质激素，在风湿症状控制之后、停用激素之前，加用该品治疗，以减少停用激素后引起的反跳现象。
治疗关节炎
除风湿性关节炎外，该品也用于治疗类风湿性关节炎，可改善症状，为进一步治疗创造条件。此外，该品用于骨关节炎、强直性脊椎炎、幼年型关节炎以及其他非风湿性炎症的骨骼肌肉疼痛，也能缓解症状。
抗血栓
该品对血小板聚集有抑制作用，阻止血栓形成，临床可用于预防暂时性脑缺血发作（TIA）、心肌梗塞、心房颤动、人工心脏瓣膜、动静脉瘘或其他手术后的血栓形成。也可用于治疗不稳定型心绞痛。
抑制血小板凝集
高海拔登山时使用阿司匹林，它能抑制血小板的释放反应，抑制血小板的聚集。 [3]

其他功效
减轻皮肤粘膜淋巴结综合症（川崎病）
患川崎病的患儿应用阿斯匹林，目的是减少炎症反应和预防血管内血栓的形成。
抵抗癌症
2014年8月6日，英国科学家对所有可用的证据进行评估分析后得出结论说，每天服用阿斯匹林能减少患上或死于胃癌、肠癌等的几率。如果英国50岁以上人群在十年时间里，坚持每天服用阿司匹林的话，在20年里或许能让约12.2万人免受癌症之苦。 [4]
但是科学家同时警告说，阿斯匹林会导致人体内出血，所以在长期服用阿司匹林之前，必须征求医生的意见。在医学界，是否能长期服用阿司匹林一直是一个争议激烈的问题。 [4]
玛丽皇后学院的科学家发现，阿司匹林减少了30%到40%的肠癌、胃癌和食道癌病人死亡率。
在减少乳腺癌、前列腺癌和肺癌的死亡率方面，阿司匹林也起了作用，但效果不那么明显。 [4]
研究还发现，至少得坚持服用阿司匹林5年以上，才能看到积极的影响。
长期服用阿司匹林的最大副作用包括胃出血和脑部出血，而年纪越大，内出血的可能性就越大。进行这项调查研究的科学家把内出血等副作用考虑进去后，建议把长期服用阿司匹林的时间定为十年，但科学家同时警告说，服用之前须征得医生的同意。 [4]
预防消化道肿瘤
长期规律的使用阿司匹林可以**降低胃肠道肿瘤的发生率。
荷兰一项新研究显示，服用小剂量阿司匹林可能有助部分结肠癌患者改善生存预期。 [5]
荷兰莱顿大学医学中心研究人员对2002年至2008年间接受手术的999名结肠癌患者进行分析，发现其中服用阿司匹林的182名患者死亡率为37.9%，而未服用阿司匹林的817名患者死亡率为48.5%。这一数据显示，阿司匹林对结肠癌患者有益。 [5]
进一步的分析表明，如果结肠癌患者癌组织中存在一种叫做HLA－I的特殊抗原，那么阿司匹林的辅助治疗“最有效”。反之，则可能没有效果。因此，对诊断为结肠癌且肿瘤表达HLA－I抗原的患者而言，使用阿司匹林可改善他们的预期寿命。 [5]
这一研究结果刊登在新一期《美国医学会杂志·内科学卷》（JAMA Internal Medicine）上。 [5]
在该杂志配发的评论文章中，美国哥伦比亚大学的艾尔弗雷德·诺伊格特博士指出，新诊断出的结肠癌患者或其家人经常询问，除正常的医疗方案外，患者还应做些什么。他此前从未推荐过阿司匹林，但准备这么做。 [5]

生产技术

阿司匹林经水杨酸乙酰化而得：在反应罐中加乙酐（加料量为水杨酸总量的0.7889倍），再加入三分之二量的水杨酸，搅拌升温，在81～82℃反应40～60min。降温至81～82℃保温反应2h。检查游离水杨酸合格后，降温至13℃，析出结晶，甩滤，水洗甩干，于65～70℃气流干燥，得乙酰水杨酸。 [6]

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制备的方程式

阿司匹林治疗监测的主要实验室方法有：血小板聚集检测、血小板指数、尿液11-脱氢-TXB2检测、流式细胞术等。
栽培方法阿司匹林在花木栽培中，有很多的妙用，因为阿司匹林在水中能够分解成水杨酸和醋酸，水杨酸具有抗菌消炎和防腐的作用，醋酸能抑制乙醇酸氧化酶的生物活性，提高花木的光合作用，增加光合产物。用在花木栽培中不仅可以提高成活率，还促使生长健壮、提高抗逆性、提高树桩成活率、延长插花寿命等。下面就介绍一下具体的操作方法：
提高抗逆性
用500毫克/千克的阿司匹林溶液喷洒花木茎干、枝叶，能够减少植株体内水分蒸腾，提高花木抵御干旱环境的能力。结合浇水，浇灌或喷洒阿司匹林（1千克水溶解1片），可促进叶片气孔的闭合，减少叶片水分的蒸腾散失，减少高温灼伤，提高花木抗旱、抗寒能力。
提高成活率
用阿司匹林处理树桩盆景，可使树桩提前发芽，提高成活率，缩短养坯时间。方法是：在植物休眠阶段挖采树桩，挖掘时尽量减少创面，多保留须根，同时将病根、枯枝、废枝去掉，较粗根系的创面用锯锯平，细枝用果枝剪剪平，放入5%左右的阿司匹林溶液中浸泡3-5小时，盆土用河沙、田园土、木屑按4:5:1的比例配制，上盆后将土踏实，用5%的阿司匹林溶液作为定根水浇灌，最后放于遮阳处。
延长插花寿命
阿司匹林具有使叶片气孔关闭和防止伤口产生茉莉酸的作用，用0.03%的阿司匹林溶液进行插花，能够延缓鲜花凋谢枯萎时间，使鲜花保鲜时间延长7-10天。
促使生长健壮
花木在生长发育过程中，用300-500毫克/千克的阿司匹林溶液每隔7-15天浇灌根系1次，可促使花木枝叶生长健壮，叶片肥厚，果实增大，花朵艳丽，增强观赏性。
利用这些巧妙方法，一定会使你的花卉不仅长的好，而且也很漂亮。

安全防护

小儿口服量
研究发现，如果孩子在患病毒感染性疾病时服用了阿司匹林，得瑞氏综合征（一种严重的药物不良反应，死亡率高，详见百度百科词条）的可能性更高。所以建议不要给孩子或任何不到19岁的人服阿司匹林。要常备对乙酰氨基酚或布洛芬来缓解疼痛和发烧。
①解热、镇痛，每日按体表面积1.5g/平方米，分4～6次口服，或每次按体重5～10mg/kg，或每次每岁60mg，必要时4～6小时1次。
②抗风湿，每日按体重80～100mg/kg，分3～4次服，如1～2周未获疗效，可根据血药浓度调整用量。有些病例需增至每日130mg/kg。
③小儿用于皮肤粘膜淋巴结综合征（川崎病），开始每日按体重80～100mg/kg，分3～4次服，热退2～3天后改为每日30mg/kg，分 2～4次服，连服2月或更久，血小板增多、血液呈高凝状态期间，每日5～10mg/kg，1次顿服。
④预防血栓、动脉粥样硬化及心肌梗塞：0.3g/次，一日1次；预防暂时性脑缺血，每次0.6g，一日2次。
⑤治疗胆道蛔虫：每次1g，一日2～3次，连服2～3日。
⑥治疗X线照射或放疗引起的腹泻，每次服0.6～0.9g，一日4次。
⑦治足癣，先用温开水或1：5000高锰酸钾溶液洗涤，然后该品粉末撒布患处，一般2～4次可愈。水杨酸类早晨给药达峰时间长，半衰期长，晚间相反。合理给药应早晨用量略增加。晚间加服一次。 [2]

成人口服量
①解热、镇痛，一次0.3～0.6g，一日3次，必要时每4小时1次。
②抗风湿，一日3～5g（急性风湿热可用到7～8g），分4次口服。
③抑制血小板聚集，尚无明确用量，多数主张应用小剂量，如50～150mg，每24小时 1次。
④治疗胆道蛔虫病，一次1g，一日2～3次，连用2～3日；阵发性绞疼停止 24小时后停用，然后进行驱虫治疗。 [2]

最佳用量
①在预防瓣膜性心脏病发生全身性动脉栓塞方面，单独应用阿司匹林无效，但与双嘧达莫合用，可加强小剂量双嘧达莫的效果。
②避免和糖皮质激素合用；避免与香豆素类抗凝药、降血糖药氨甲蝶呤、巴比妥类、苯胺类等合用。
③饭后服。美国胸科医师学会抗栓和溶栓治疗学会（ACCP）的循证指南指出，使用阿司匹林预防心肌梗死、脑卒中和血管性死亡，患者应根据病情，使用最佳剂量。
大量的临床试验显示，对大部分病人来说，包括慢性稳定性或不稳定心绞痛患者，阿司匹林75mg/日可有效降低发生急性心肌梗死和死亡的危险。这一剂量也可降低一过性脑缺血发作患者脑卒中和死亡的发生率。欧洲一项脑卒中预防研究显示，既往有一过性脑缺血发作和脑卒中病史的患者使用阿司匹林25mg，每日2次，即50mg/日可降低脑卒中或死亡的危险。临床实践证明，患者即使服用比表中剂量更高的阿司匹林，疗效不会进一步增加，但副作用的发生却**增加。因此在治疗各种血栓性疾病中，患者应该使用最小的有效剂量，亦即长期应用50～160mg/日，以达到最大疗效，而毒副作用则减至最小，这才是患者服用阿司匹林的最佳剂量。 [2]

注意事项
注意：应与食物同服或用水冲服，以减少对胃肠的刺激。 [2]
阿司匹林和酒不能同时吃。酒的主要成分酒精在肝脏乙醇脱氢酶作用下变成乙醛，再在乙醛脱氢酶作用下变成乙酸，进而生成二氧化碳和水。阿司匹林会降低乙醛脱氢酶活性，阻止乙醛氧化为乙酸，导致体内乙醛堆积，使全身疼痛症状加重，并导致肝损伤。
不良反应阿司匹林是一种历史悠久的解热镇痛药。由于口服后易吸收，在全身组织分布广，作用强，阿司匹林在临床上被广泛用于发热、头痛、神经痛、肌肉痛、风湿热、急性风湿性关节炎等的治疗。随着阿司匹林的广泛应用，其不良反应也逐渐增多，因此，在使用阿司匹林治疗各种疾病的时，要严密监视其不良反应。

1 胃肠道症状
胃肠道症状是阿司匹林最常见的不良反应，较常见的症状有恶心、呕吐、上腹部不适或疼痛等。
口服阿司匹林可直接剌激胃黏膜引起上腹不适及恶心呕吐。长期使用易致胃黏膜损伤，引起胃溃疡及胃出血。长期使用应经常监测血像、大便潜血试验及必要的胃镜检査。
应用阿司匹林时最好饭后服用或与抗酸药同服，溃疡病患者应慎用或不用。增强胃黏膜屏障功能的药物，如米索前列醇等，对阿司匹林等非甾体抗炎药引起的消化性溃疡有特效。

2 过敏反应
特异性体质者服用阿司匹林后可引起皮疹、血管神经性水肿及哮喘等过敏反应，多见于中年人或鼻炎、鼻息肉患者。系阿司匹林抑制前列腺素的生成所致，也与其影响免疫系统有关。哮喘大多严重而持久，一般用平喘药多无效，只有激素效果较好。还可出现典型的阿司匹林三联症（阿司匹林不耐受、哮喘与鼻息肉）。

3 中枢神经系统
神经症状一般在服用量大时出现，出现所谓水杨酸反应，症状为头痛、眩晕、耳鸣、视听力减退，用药量过大时，可出现精神错乱、惊厥甚至昏迷等，停药后2～3天症状可完全恢复。大剂量时还可引起中枢性的恶心和呕吐。

4 肝损害
阿司匹林引起肝损伤通常发生于大剂量应用时。这种损害不是急性的作用，其特点是发生在治疗后的几个月，通常无症状，有些患者出现腹部的右上方不适和触痛。血清肝细胞酶的水平升高，但明显的黄疸并不常见。这种损害在停用阿司匹林后是可逆的，停药后血清转氨酶多在1个月内恢复正常，全身型类风湿病儿童较其他两型风湿病易出现肝损害。
阿司匹林引起肝损害后，临床处理方法是停药，给予氨基酸补液、VitC及肌苷等药物，口服强的松，症状一般在1周后消失。

5 肾损害
长期使用阿司匹林可发生间质性肾炎、肾乳头坏死、肾功能减退。长期大量服用该品可致氧化磷酸化解耦联，钾从肾小管细胞外逸，导致缺钾、尿中尿酸排出过高，较大损害是下段尿中可出现蛋白、细胞、管型等。有人认为，部分肾盂癌是滥用阿司匹林等止痛药的继发性并发症。

6 对血液的影响
阿司匹林通常不改变白细胞和血小板的数量及血细胞比容、血红蛋白的含量。但长期应用阿司匹林可导致缺铁性贫血。

7 心脏毒性
治疗剂量的阿司匹林对心血管没有重要的直接作用。大剂量可直接作用于血管平滑肌，而导致外周血管扩张。中毒剂量可通过直接和中枢性血管运动麻痹作用而抑制循环功能。

8 瑞氏综合征
阿司匹林应用于儿童流感或水痘治疗时可能引起瑞氏综合征。瑞氏综合征是一种急性脑病和肝脏脂肪浸润综合征，常常发生于某些急性病毒性传染病以后。病因尚不明确，但普遍认为与下列因素有关：如病毒（流感病毒和水痘病毒）、水杨酸盐、外源性病毒如（黄曲霉素）、内在代谢缺陷等，各因素可相伴存在或各因素间相互影响而造成。临床上病毒性感冒时不主张使用阿司匹林。

9 交叉过敏反应
对该品过敏时也可能对另一种水杨酸类药过敏。但是对该品过敏者不一定对非乙酰化的水杨酸类药过敏。

使用禁忌
12岁以下儿童可能引起瑞夷综合症（Reye's syndrome）高尿酸血症，长期使用可引起肝损害。妊娠期妇女避免使用。饮酒者服用治疗量阿司匹林，会引起自发性前房出血，所以创伤性前房出血患者不宜用阿司匹林。剖腹产或流产患者禁用阿司匹林；阿司匹林使6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺陷的溶血性贫血患者的溶血恶化；新生儿、幼儿和老年人似对阿司匹林影响出血特别敏感。治疗剂量能使2岁以下儿童发生代谢性酸中毒、发热、过度换气及大脑症状。
肠胃出血或脑出血的危险可能会抵消少量服用阿司匹林所带来的益处。
研究人员分析了居住在澳大利亚维多利亚的2万名年龄为70岁到74岁之间的老年男性和妇女的健康数据库，通过电脑运行该数据库，然后把每天服用阿司匹林的利与弊的临床试验结果输入到电脑中。
通过计算机模拟研究发现，服用少量阿司匹林可预防710名老年人患心脏病，54名老年人避免了中风，但却有1071名老年人出现肠胃出血，129名老年人出现脑出血。不过，是否服用阿司匹林对他们的寿命则没有影响。
已经有多项研究证实，阿司匹林有助于预防可导致梗死或中风的血栓的形成，但阿司匹林的副作用之一则是，长期服用会导致出血，出血部位因个人情况而有所不同。
美国健康指南推荐：心血管和冠心病高危人群每天要服用小剂量的阿司匹林75至150毫克。而该项研究则认为，迄今为止对老年人来说，“应该抵抗这种盲目服用阿司匹林的诱惑。
禁用情况
①有出血症状的溃疡病或其他活动性出血时；
②血友病或血小板减少症。
③溃疡病或腐蚀性胃炎；
④葡萄糖6磷酸脱氢酶缺陷者（该品偶见引起溶血性贫血）；
⑤痛风（该品可影响其他排尿酸药的作用，小剂量时可能引起尿酸滞留）；
⑥肝功能减退时可加重肝脏毒性反应，加重出血倾向，肝功能不全和肝硬变患者易出现肾脏不良反应；
⑦心功能不全或高血压，大量用药时可能引起心力衰竭或肺水肿；
⑧肾功能衰竭时可有加重肾脏毒性的危险。
慎用情况
强烈提示：
1.有哮喘及其他过敏性反应时
2.对于甲亢危象而引起高热的病人慎用 [7]
限制或禁止服用
1、对阿司匹林、布洛芬、拿百疼等药物过敏者。
2、蚕豆症患者，因为阿司匹林可导致溶血。
3、有肾病、胃溃疡、糖尿病、痛风症等的患者，必须得到医生的许可才能服用。
4、儿童和青少年，不宜使用阿司匹林治疗伤风感冒。
5、血友病病人或其他出血倾向者不宜服用。
6、孕妇。
除此之外还应注意，阿司匹林如果和酒精同服会增加胃出血危险，最好是与食物同服或用水冲服，以减少对胃肠的刺激。
阿司匹林一般用于解热镇痛的剂量较少，不会引起不良反应，但长期大量用药则容易出现副作用，而大部分止痛药均有阿司匹林。较常见的副作用有恶心、呕吐、上腹部不适或疼痛，较少或很少见的有胃肠道出血或诱发溃疡、支气管痉挛过敏反应、皮肤过敏及肝、肾损害等。
注意事项
阿司匹林用途广泛，但是很多人对它的毒副反应有尽不够了解，而常发生一些问题。这里介绍应用阿司匹林的注意事项，以达到扬长避短的目的。
一、手术前一周应停用，避免凝血功能障碍，造成出血不止。
二、饮酒后不宜用，因为能加剧胃粘膜屏障损伤，从而导致胃出血。
三、潮解后不宜用，阿司匹林遇潮分解成水杨酸与醋酸，服后可造成不良反应。
四、凝血功能障碍者避免使用，如严重肝损害、低凝血酶原血症、维生素K缺乏者。
五、溃疡病人不宜使用。患有胃及十二指肠溃疡的病人服用阿司匹林可导致出血或穿孔。
六、哮喘病人应避免使用，有部分哮喘患者可在服用阿司匹林后出现过敏反应，如荨麻疹、喉头水肿、哮喘大发作。
七、孕妇不宜服用。孕后三个月内服用可引起胎儿异常；定期服用，可致分娩延期，并有较大出血危险，在分娩前2-3周应禁用。
八、不宜长期大量服用，否则可引起中毒，出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力和视力减退，严重者酸碱平衡失调、精神错乱、昏迷，甚至危及生命。
九、病毒性感染伴有发热的儿童不宜使用，有报道，16岁以下的儿童、少年患流感、水痘或其它病毒性感染，再服用阿司匹林，出现严重的肝功能不全合并脑病症状，虽少见，却可致死。 [95]

不能与阿司匹林同时服用药物
阿司匹林是防治血栓的常用药，但是要注意不可与下列药物同时服用：
口服降糖药：降糖灵、优降糖及氯磺丙脲等药物不宜与阿司匹林合用，因为阿司匹林有降血糖作用，可缓解降血糖药的代谢和排泄，使降血糖作用增强，二者合用会引起低血糖昏迷。
催眠药：苯巴比妥（鲁米那）和健脑片可促使药酶活性增强，加速阿司匹林代谢，降低其治疗效果。
降血脂药：消胆胺不宜与阿司匹林合用，否则会形成复合物妨碍药物吸收。
利尿药：利尿药与阿司匹林合用会使药物蓄积体内，加重毒性反应；乙酰唑胺与阿司匹林联用，可使血药浓度增高，引起毒性反应。
消炎镇痛药：消炎痛、炎痛静与阿司匹林合用易导致胃出血；药如非甾体镇痛布洛芬和阿司匹林同用可能引起胃肠道出血。
抗痛风药：丙磺舒、保泰松和苯磺唑同的治疗作用，可能被阿司匹林拮抗，导致痛风病发作，不宜联用。
维生素：阿司匹林能减少维生素C在肠内吸收，促其排泄，降低疗效；维生素B1能促进阿司匹林分解，加重对胃黏膜的刺激。
激素：长期使用强的松、地塞米松、强的松龙会引起胃、十二指肠，甚至食管和大肠消化道溃疡，阿斯匹林可加重这种不良反应，因此不宜同服。 [96]

药效提高
由于单体的阿司匹林在人体的作用效果不是很持久，随着医药工业的发展人们将阿司匹林及其他水杨酸衍生物与聚乙烯醇、醋酸纤维素等含羟基聚合物进行熔融酯化，使聚乙烯醇、醋酸纤维素等聚合物携带乙酰水杨酸的酸酐。当聚合物进入人体后在胃酸的作用下缓慢水解，产生大量的阿司匹林，由于水解过程速率较慢所以阿司匹林的作用效果更具有持续性。
阿司匹林的羧基与聚乙烯醇的醇羟基发生酯化反应，脱去一分子的水就可以得到聚合物，而聚乙烯醇是一个高分子的长链，上面有多个醇羟基，因此就可以携带多个乙酰水杨酸的酸酐，提高阿司匹林的药效。
通过这种方法得到的大分子化合物抗炎性和解热止痛性比游离的阿司匹林更为长效。这对医学有很大的推进作用。

待增加

相关资料

1.药品简介  ．医学教育网
2.  用法用量  ．医学教育网[引用日期2012-11-08]
3.  适用症  ．医学教育网[引用日期2012-11-08]
4.  研究:长期服用阿斯匹林可抗癌  ．网易网[引用日期2014-08-07]
5.  阿司匹林或可延长部分结肠癌患者寿命  ．网易网[引用日期2014-04-10]
6.  阿司匹林的物化性质  ．化工空间
7.  药物药理  ．医学教育网[引用日期2012-11-08]
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9.  Clinical Toxicology. (New York, NY) V.1-18, 1968- For publisher information, see JTCTDW. : 18,247,1981
10.  Human Toxicology. (Macmillan Press Ltd., Houndmills, Basingstoke, Hants., RG 21 2XS, UK) V.1- 1981- : 7,161,1988
11.  Annals of Internal Medicine. (American College of Physicians, 4200 Pine St., Philadelphia, PA 19104) V.1- 1927- : 80,74,1974
12.  New England Journal of Medicine. (Massachusetts Medical Soc., 10 Shattuck St., Boston, MA 02115) V.198- 1928- : 296,418,1977
13.  Clinical Pediatrics (Philadelphia). (Lippincott/Harper, Journal Fulfillment Dept., 2350 Virginia Ave., Hagerstown, MD 21740) V.1- 1962- : 24,678,1985
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