浅析多肽药物的改良工艺有哪些

随着现代生物技术的进步，特别是基因工程技术的引入，使得人们可以在短期内合成更多的多肽药物，并使大规模生产多肽药物成为可能。多肽的合成主要有两种途径：化学合成和生物合成。由于大多数多肽药物都具有直接口服无效、生物半衰期短、治疗周期长的特点，因此对现有多肽药物进行改良是一件非常有意义的事情。

多肽药物适应证广、安全性高且疗效显著，目前已广泛应用于治疗各种人类疾病上面来，目前多肽药物主要包括多肽疫苗、抗肿瘤多肽、多肽导向药物、细胞因子模拟肽、抗菌性活性肽、诊断用多肽及其他药用小肽7大类。有研究报告指出，多肽药物新剂型、长效制剂是未来的发展方向。对多肽药物进行改良，可以改进注射剂型给药频次高、患者的依从性较差等缺点，同时通过对新剂型以及长效制剂的开发，对多肽药物的推广大有裨益。

对于多肽药物研发来说，目前国外对多肽药物的改良思路一是注射产品长效化，如制备多肽脂质体、多肽微球、聚乙二醇修饰、融合蛋白或皮下植入，二是绕过注射，口服给药、透皮给药和吸入给药等。

1、改良策略1：制备多肽脂质体

例如使用DepoFoam技术可载入多肽、蛋白和小分子药物，实现1-30天的缓慢释放药物。尽管尚无使用DepoFoam技术的多肽药物上市，但布比卡因脂质体的成功说明DepoFoam技术是非常有潜力的缓释注射技术。一旦该技术被成功仿制或引进，不但可以用在多肽上，还可以用于诸多抗癌药、止痛药的研究与开发。

2、改良策略2：制备PLGA微球

PLGA微球是最理想的缓释注射剂载体，可实现长达数天至数月的持续释放，PLGA微球也是多肽药物二次开发的最佳手段之一，目前已经有多个产品上市，这些产品的市场效应已经不亚于新分子实体。Medisorb是一种乳化法制备微球的技术，可根据包载药物的不同，改变乳化工艺。Medisorb技术也是非常值得引进和仿制的技术，毕竟我国的多肽药物市场庞大，一旦成功仿制或者技术引进，不仅可对多个多肽产品进行技术升级，还可以对一些精神病药品进行升级。

3、改良策略3：PEG修饰

PEG修饰将PEG连接在蛋白质或多肽的表面上，不但可以增加药物的亲水性，而且可以减少肾脏对药物的滤过作用，同时还能掩盖酶位点，降低生物降解速率，以达到长循环的作用。PEG修饰技术在高分子领域已经使用多年，最典型的是PEG修饰干扰素、PEG修饰非格司亭、PEG修饰促红细胞生成素等，然而PEG修饰也有自身的缺点，那就是PEG会在体内蓄积，有潜在的不良反应风险。

4、改良策略4：融合蛋白

将高稳定性与高活性的蛋白分子与多肽类药物融合，可以有效地提高多肽类药物的稳定性和活性。例如，酵母表达的血清白蛋白-干扰素-α融合蛋白(HSA-IFN-α)在短尾猴体内的半衰期就比单独的 IFN-α延长了大约 18 倍，此外融合蛋白还可以与PEG修饰同步搭配。

5、改良策略5：脂肪酸酰化

脂肪酸酰化是一些制药公司的主攻方向之一，GLP-1方面，利拉鲁肽和索玛鲁肽都引入了脂肪链，引入脂肪链的目的主要是增加药物的疏水性，掩盖DPP-4酶结合位点，降低肾排泄，提高生物半衰期。有制药公司不仅将这种思路用在GLP-1类似物上，其长效胰岛素产品地特胰岛素和德谷胰岛素也是靠酰化引入脂肪链增加疏水性来实现缓释的。

6、改良策略6：高分子聚合物注射剂

2002年美国FDA批准了Atrix Lab的亮丙瑞林长效制剂Eligard，该产品是使用ATRIGEL技术制备的缓释混悬液，主要缓释材料为PLGH，注射后在体内形成固体，随后缓慢控制释放药物长达6个月。

7、改良策略7：开发植入剂

植入剂方面，最具代表性的药物当属阿斯利康的戈舍瑞林、Endo的组氨瑞林以及ALZA的亮丙瑞林和赛诺菲的布舍瑞林，戈舍瑞林是一种PLGA的植入棒，植入后最长可维持12周，而Endo的组氨瑞林的植入剂，使用的是体内相容的高分子控制释药库，植入后可维持一年。相较PLGA微球，植入剂可以达到更长时间的持续释放，但植入剂也存在自己的劣势，有些产品需要定时取出。植入剂不仅是多肽药物二次开发的一个重要方向，还是一种非常有潜力的长效载药系统，其可以对一些小剂量、短半衰期，长治疗周期的药物进行制剂改良。

8、改良策略8：呼吸道给药

2015年5月，FDA批准了胰高血糖素吸入剂，为多肽药物的吸入给药指明了新的方向。其实很早前就有吸入多肽取得成功，最典型的是鲑鱼降钙素。呼吸道给药不仅包括吸入给药，还包括鼻腔给药，呼吸道给药系统的优势在于无消化酶和胃酸破坏，无肝首过效应。相比注射给药，鼻腔和吸入给药可以提高患者的顺应性，相比口服给药，其起效更快、生物利用度更高，所以多肽药物的呼吸道给药也是一个值得关注的方向。

9、改良策略9：透皮给药

有文献报道透皮促进剂与离子导入技术联合应用，可以有效提高某些药物透皮吸收，特别是大分子多肽类。透皮给药系统运载多肽药物鲜有报道。

10、改良策略0：口服给药

实现多肽药物的口服给药是多肽药物二次开发的终极目标。然而要实现多肽药物的口服化还有诸多挑战。多肽药物易被胃酸和消化酶破坏，因此如何避免药物在胃肠道的降解只是第一道坎；第二道坎为如何促进吸收的问题，一般大于500的分子，吸收就比较困难，而多肽药物分子量大多都为数千；第三道坎是如何解决首过效应的问题。正因为以上诸多问题的存在，现有口服多肽药物一般生物利用度较低，个体差异较大，存在安全隐患。当然，这些坎并非不可逾越，目前也有分子量在2000以内的产品上市。

多肽药物是一个庞大的家族,也是比较有前景的发展方向之一，美迪西多肽合成研究团队紧密地围绕多肽药物研究的主题，致力于解决限制多肽药物发展和应用的核心问题，目前已建立了从上游非天然氨基酸结构单元的合成、多肽药物修饰和大规模合成，到下游多肽药物信号转导通路和作用机制研究的完善体系。美迪西的多肽合成通过化学、生物学、医学、药学等多学科合作与交叉，在基础和应用研究中取得了突出成绩。